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過(guò)程分析技術(shù)(PAT)---推動(dòng)連續(xù)制造落地的核心技術(shù)之一

2025-03-13

隨著制藥行業(yè)對(duì)生產(chǎn)效率與產(chǎn)品質(zhì)量的要求日益嚴(yán)苛，傳統(tǒng)批次生產(chǎn)模式逐漸顯露出局限性，而連續(xù)制造憑借其高效、靈活和資源節(jié)約的特性成為行業(yè)焦點(diǎn)。在這一轉(zhuǎn)型中，過(guò)程分析技術(shù)(Process Analytical Technology, PAT)作為實(shí)時(shí)監(jiān)控與質(zhì)量控制的基石，成為推動(dòng)連續(xù)制造落地的核心技術(shù)之一。

什么是PAT?

2004年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布《21世紀(jì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范——基于風(fēng)險(xiǎn)的方法》，正式啟動(dòng)過(guò)程分析技術(shù)（PAT）倡議，其核心是通過(guò)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)、數(shù)據(jù)分析和反饋控制，實(shí)現(xiàn)“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”(QbD)的理念，旨在通過(guò)工藝開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)與質(zhì)量保障體系的創(chuàng)新，降低藥品制造中的公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)。

PAT以實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)采集與分析為核心，聚焦關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）和關(guān)鍵過(guò)程參數(shù)（CPP）。通過(guò)傳感器、模型算法與自動(dòng)化控制的結(jié)合，確保生產(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量指標(biāo)的穩(wěn)定性，減少批次失敗風(fēng)險(xiǎn)。

簡(jiǎn)而言之，PAT是一個(gè)基于實(shí)時(shí)產(chǎn)品質(zhì)量屬性和過(guò)程理解的監(jiān)測(cè)控制系統(tǒng)。

PAT通常包括以下技術(shù)模塊：

在線/入線傳感器(如近紅外光譜NIR、拉曼光譜和熒光光譜等)
數(shù)據(jù)采集與處理系統(tǒng)(如多變量分析、機(jī)器學(xué)習(xí)算法)
自動(dòng)化控制平臺(tái)(如PLC、DCS)

PAT在連續(xù)制造中的應(yīng)用

在連續(xù)制造中，過(guò)程分析技術(shù)（PAT）的應(yīng)用至關(guān)重要，因?yàn)樗軌驅(qū)崿F(xiàn)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的實(shí)時(shí)監(jiān)控和動(dòng)態(tài)控制，從而確保產(chǎn)品質(zhì)量的一致性和工藝的穩(wěn)定性。以下是PAT在連續(xù)制造中的主要應(yīng)用：

實(shí)時(shí)質(zhì)量監(jiān)控

PAT通過(guò)在線/入線傳感器（如近紅外光譜NIR、拉曼光譜等）實(shí)時(shí)采集關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）數(shù)據(jù)，確保產(chǎn)品質(zhì)量在整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中始終符合標(biāo)準(zhǔn)。
通過(guò)連續(xù)監(jiān)測(cè)，可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)偏差并采取糾正措施，減少不合格產(chǎn)品的產(chǎn)生。

工藝優(yōu)化與控制

PAT結(jié)合多變量分析、機(jī)器學(xué)習(xí)算法等數(shù)據(jù)處理技術(shù)，能夠?qū)崟r(shí)分析關(guān)鍵過(guò)程參數(shù)（CPP），優(yōu)化工藝條件。
自動(dòng)化控制平臺(tái)（如PLC、DCS）根據(jù)PAT提供的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)動(dòng)態(tài)調(diào)整工藝參數(shù)，確保生產(chǎn)過(guò)程始終處于最佳狀態(tài)。

減少生產(chǎn)中斷

在連續(xù)制造中，生產(chǎn)中斷可能導(dǎo)致大量資源浪費(fèi)。PAT通過(guò)實(shí)時(shí)監(jiān)控和預(yù)測(cè)性維護(hù)，能夠提前發(fā)現(xiàn)潛在問(wèn)題，避免非計(jì)劃停機(jī)。
通過(guò)數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的決策，減少人為干預(yù)，提高生產(chǎn)線的連續(xù)性和穩(wěn)定性。

支持質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）

PAT是實(shí)現(xiàn)QbD理念的關(guān)鍵工具。它通過(guò)實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)反饋，幫助企業(yè)在工藝設(shè)計(jì)階段就充分考慮質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，確保產(chǎn)品質(zhì)量在設(shè)計(jì)階段即被嵌入。
通過(guò)持續(xù)改進(jìn)和工藝?yán)斫猓琍AT支持更靈活、高效的工藝開(kāi)發(fā)。

數(shù)據(jù)整合與智能化生產(chǎn)

PAT將傳感器、數(shù)據(jù)分析和自動(dòng)化控制整合為一個(gè)閉環(huán)系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)智能化生產(chǎn)。
通過(guò)大數(shù)據(jù)分析和人工智能技術(shù)，PAT能夠提供更深入的工藝洞察，推動(dòng)連續(xù)制造向更高水平的智能制造發(fā)展。

資源節(jié)約與可持續(xù)發(fā)展

通過(guò)實(shí)時(shí)監(jiān)控和優(yōu)化，PAT能夠減少原材料浪費(fèi)、能源消耗和廢料產(chǎn)生，支持綠色制造和可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)。
連續(xù)制造結(jié)合PAT技術(shù)，能夠顯著提高資源利用率，降低生產(chǎn)成本。

PAT實(shí)現(xiàn)的三大層級(jí)

感知層

利用在線紅外、拉曼光譜等傳感器實(shí)時(shí)采集溫度、壓力等數(shù)據(jù)，彌補(bǔ)傳統(tǒng)離線檢測(cè)的滯后性。

分析層

通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)或多元統(tǒng)計(jì)模型，識(shí)別數(shù)據(jù)異常并預(yù)測(cè)質(zhì)量趨勢(shì)。如化學(xué)合成反應(yīng)中，動(dòng)態(tài)分析反應(yīng)物濃度變化以優(yōu)化反應(yīng)條件。

控制層

將分析結(jié)果反饋至執(zhí)行機(jī)構(gòu)，自動(dòng)調(diào)節(jié)參數(shù)。例如，在生物制藥發(fā)酵過(guò)程中，實(shí)時(shí)調(diào)整供氧量以維持最佳代謝環(huán)境。

目前應(yīng)用最廣泛的PAT檢測(cè)技術(shù)是近紅外光譜(NIR)和在線激光粒度儀。圖2展示了OSD生產(chǎn)中常見(jiàn)的PAT工具和具體應(yīng)用場(chǎng)景。

圖2.常見(jiàn)的PAT工具和OSD生產(chǎn)過(guò)程中的應(yīng)用

圖3. 幾種PAT工具實(shí)物

上述PAT工具可根據(jù)實(shí)際應(yīng)用需求組合應(yīng)用。同時(shí)，隨著光譜及測(cè)量技術(shù)的進(jìn)步，越來(lái)越先進(jìn)的PAT工具在實(shí)驗(yàn)室研究和工業(yè)生產(chǎn)中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。

PAT落地的關(guān)鍵挑戰(zhàn)

盡管PAT技術(shù)優(yōu)勢(shì)顯著，但其大規(guī)模應(yīng)用仍面臨多重挑戰(zhàn)：

數(shù)據(jù)整合復(fù)雜性

多源異構(gòu)數(shù)據(jù)的實(shí)時(shí)解析需要強(qiáng)大的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)設(shè)施。

法規(guī)與標(biāo)準(zhǔn)適配

PAT監(jiān)管框架和標(biāo)準(zhǔn)尚在完善中。

技術(shù)門檻與成本

需要對(duì)物料特性和化學(xué)計(jì)量學(xué)深入理解的技術(shù)團(tuán)隊(duì)。

PAT的應(yīng)用案例

近紅外光譜(NIR)在連續(xù)直壓系統(tǒng)上的應(yīng)用

如圖4所示，在連續(xù)混合機(jī)出料口的NIR設(shè)備，可實(shí)時(shí)監(jiān)控混合過(guò)程中API與輔料的混合均勻度及水分含量，并且數(shù)據(jù)可以直觀顯示(圖5)。

在線激光粒度儀在流化床上的應(yīng)用

在線激光粒度儀(圖6)能夠?qū)崟r(shí)監(jiān)測(cè)流化床中顆粒的粒度分布，獲得顆粒實(shí)時(shí)狀態(tài)(圖7)。

PAT技術(shù)的出現(xiàn)進(jìn)一步推動(dòng)了藥品開(kāi)發(fā)、制造和質(zhì)量保證的創(chuàng)新。通過(guò)21世紀(jì)cGMP的推動(dòng)和2004年FDA PAT指南的發(fā)布，行業(yè)期待在藥物生產(chǎn)的全過(guò)程中更廣泛地實(shí)施PAT。這些舉措旨在鼓勵(lì)制藥行業(yè)利用新技術(shù)進(jìn)步來(lái)提升產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)效率。盡管有人可能會(huì)認(rèn)為PAT的全面實(shí)施需要時(shí)間，但不可否認(rèn)的是，PAT已經(jīng)為制藥行業(yè)帶來(lái)了顯著的變革和挑戰(zhàn)。

當(dāng)前在國(guó)家倡導(dǎo)“智能制造”的大背景下，制藥行業(yè)也從傳統(tǒng)的人工決策控制向更先進(jìn)的過(guò)程控制轉(zhuǎn)變。工藝過(guò)程中集成先進(jìn)的PAT 工具，輔助以模型預(yù)測(cè)控制（MPC）系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)過(guò)程自動(dòng)化控制。MPC 概念包括線性過(guò)程模型與PAT在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的組合，基于適當(dāng)?shù)目刂撇呗裕Ｐ涂刂坪头悄Ｐ涂刂疲┮詧?zhí)行既定的結(jié)果輸出。

溫州市金榜輕工機(jī)械有限公司是制藥行業(yè)領(lǐng)先的解決方案提供商，專注于推動(dòng)連續(xù)制造與PAT的深度融合與創(chuàng)新應(yīng)用。在制藥行業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)的關(guān)鍵時(shí)期，我們深知連續(xù)制造的高效性和PAT的實(shí)時(shí)性對(duì)提升產(chǎn)品質(zhì)量、優(yōu)化生產(chǎn)流程和降低生產(chǎn)成本的重要價(jià)值。憑借多年的技術(shù)積累和行業(yè)經(jīng)驗(yàn)，我們?yōu)榭蛻籼峁墓に囋O(shè)計(jì)、設(shè)備選型到系統(tǒng)集成的一站式解決方案。我們的連續(xù)制造系統(tǒng)配備先進(jìn)的PAT工具、高性能在線傳感器和智能化數(shù)據(jù)采集與處理系統(tǒng)，可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)產(chǎn)品狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程的自動(dòng)化控制與優(yōu)化。

“推動(dòng)醫(yī)藥制造能力系統(tǒng)升級(jí)”是“十四五規(guī)劃”五大重點(diǎn)任務(wù)之一，發(fā)展先進(jìn)生物醫(yī)藥制造技術(shù)是當(dāng)前乃至今后國(guó)家大力倡導(dǎo)的方向。原料藥是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的基礎(chǔ)，結(jié)晶工序作為原料藥產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，PAT的引入有助于深化對(duì)原料藥結(jié)晶過(guò)程和產(chǎn)品質(zhì)量的理解，提高對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的控制，從而最終保障原料藥的產(chǎn)品質(zhì)量，未來(lái)必將在制藥領(lǐng)域得到更充分的發(fā)展與應(yīng)用。

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